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„Dann war da diese Studie aus Taiwan aus dem Jahr 2018, die ziemlich dramatisch war“, sagt Devanand
Wenn Wissenschaftler stattdessen weitere Beweise dafür liefern können, dass eine Mikrobe die Krankheit bei mindestens einem Teil der Patienten definitiv auslöst, könnte dies die Tür für einige praktischere Initiativen zur Krankheitsprävention öffnen. „Die Tatsache, dass das Medikament solche Wirkungen auf Amyloid hat und trotzdem den Krankheitsverlauf kaum verlangsamt, spricht für diese Sichtweise."
Einige Wissenschaftler vermuten, dass der Grund für die Unwirksamkeit von Anti-Amyloid-Medikamenten beim Stoppen von Alzheimer darin liegt, dass wir sie zu spät im Krankheitsverlauf verabreichen, Jahre oder Jahrzehnte, nachdem sich die Plaques angesammelt haben. Im vergangenen Jahr wurde das Epstein-Barr-Virus als Hauptrisikofaktor für Multiple Sklerose identifiziert, während andere Studien gezeigt haben, dass ein Masernanfall viele Jahre später zu einer fortschreitenden neurologischen Erkrankung führen kann, die als subakute sklerosierende Panenzephalitis bezeichnet wird.
Als Devanand sich also an das US National Institute on Aging wandte, um einen Zuschuss von mehreren Millionen Dollar für die Durchführung einer klinischen Studie zu erhalten, in der untersucht wurde, ob ein antivirales Herpes-Medikament namens Valaciclovir das Fortschreiten von Alzheimer bei Patienten in den frühen Stadien der Krankheit verlangsamen könnte, stimmten sie zu, es zu unterstützen ihn.
Die laufende Studie, die voraussichtlich Anfang 2024 abgeschlossen sein wird, könnte erhebliche Auswirkungen darauf haben, wie wir die Krankheit betrachten.
Jahrzehntelang war der Hauptfokus fast aller Alzheimer-Bemühungen ein Proteinfragment namens Beta-Amyloid, das oft einfach als Amyloid bezeichnet wird. Das Altern schwächt auch das Immunsystem, was es Krankheitserregern erleichtert, in das Gehirn einzudringen und mehr Amyloid zu bilden.
„Wenn Sie älter werden, beginnt Ihr Immunsystem zu schwinden, und die Barriere zwischen Ihrem Blutkreislauf und dem Gehirn ist nicht mehr so wie früher", sagt Tanzi. Foto: Science Photo Library/Alamy
„Dann war da diese Studie aus Taiwan aus dem Jahr 2018, die ziemlich dramatisch war", sagt Devanand. Und wenn Herpes dazu beiträgt, sollte es gut sein, ihn zu behandeln."
. Aber als es klinisch ausprobiert wurde, hat es auch nicht funktioniert.Tanzi vermutet, dass wir Patienten wieder einmal zu spät am Tag behandeln. Er schlägt vor, dass dies zwei Konsequenzen haben könnte – es für den Körper schwieriger zu machen, Mikroben wie HSV-1 in Schach zu halten, und dann nicht in der Lage zu sein, die resultierenden Plaques zu entfernen.
„Wir wissen, dass psychische Faktoren oder Stress das Risiko beeinflussen können, eine Herpesvirus-Infektion zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht kontrollieren zu können", sagt Lövheim.
Die Belastung durch Alzheimer und alle Formen von Demenz für Patienten, Familien und die Gesellschaft insgesamt ist unsagbar groß. „Ich fand diese alte, 35 Jahre alte Theorie, die Herpesviren mit der Krankheit in Verbindung brachte, und es gab all diese indirekten Beweise."
Je weiter Devanand suchte, desto mehr fand er. Selbst Lecanemab, das neue Alzheimer-Medikament gegen Amyloid, das Ende 2022 in die Schlagzeilen geriet, bietet nur marginale Vorteile bei der Verlangsamung des Gedächtnisverlusts. Orthodoxe Alzheimer-Theorien deuten darauf hin, dass sich dies als eine Art Giftmüll im Gehirn ansammelt und die charakteristischen Plaques verursacht, die Gehirnzellen abtöten und zur Krankheit führen. Es wurde vermutet, dass VZV in der Lage ist, das HSV-1-Virus aus einem Ruhezustand zu reaktivieren, und Itzhaki hat herausgefunden, dass die Verabreichung eines Gürtelrose-Impfstoffs das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, zu verringern scheint.
Aber Alzheimer ist eine teuflisch komplexe Krankheit und es muss noch viel getan werden, um die Mehrheit der Wissenschaftler davon zu überzeugen, dass Infektionen eine Rolle spielen. Geldgeber und Arzneimittelentwickler haben alternative Erklärungen für das Auftreten von Alzheimer weitgehend gemieden und stattdessen weiterhin Ressourcen in die Amyloidforschung gepumpt.
Ich glaube, die Plaques, die wir im Alzheimer-Gehirn sehen, haben sich tatsächlich entwickelt, um das Gehirn zu schützen, Rudolph TanziWissenschaftler beginnen jedoch zu zeigen, dass sich die Amyloid- und die mikrobielle Theorie der Alzheimer-Krankheit möglicherweise nicht gegenseitig ausschließen. Die Gesamtkosten der Demenzpflege in diesem Land belaufen sich auf rund 34,7 Milliarden Pfund pro Jahr, aber die krasseste Statistik ist, dass zwei Drittel dieser Belastung von den Familien selbst getragen werden, entweder durch unbezahlte Pflege oder private Sozialfürsorge.
Aber die Landschaft der Alzheimer-Behandlungen könnte nicht spärlicher sein. Könnte ein Virus der schlagende Colt sein, nach dem Wissenschaftler gesucht haben?
Andere haben vorgeschlagen, dass verschiedene Bakterien auch in der Lage sein könnten, die Neurodegeneration auszulösen, die zu Alzheimer führt. „Wir heilen die Krankheit in dieser Studie nicht", sagt er. Dort bleiben sie viele Jahre inaktiv, bevor sie im Alter reaktiviert werden, weil entweder das alternde Immunsystem sie nicht mehr in Schach halten kann oder etwas anderes – ein traumatisches Erlebnis, eine Kopfverletzung oder vielleicht eine andere Infektion – sie zum Leben erweckt . Bestimmte Gene und Faktoren des Lebensstils wie Einsamkeit, Bewegungsmangel und falsche Ernährung können das Alzheimer-Risiko erhöhen, aber wie und warum es beginnt, bleibt ein Rätsel. Denn während Amyloid lange Zeit als Bösewicht der Geschichte angesehen wurde, glauben einige Wissenschaftler, dass es tatsächlich ein Schlüsselelement der Abwehrmechanismen unseres Gehirns gegen äußere Bedrohungen ist. Das in San Francisco ansässige Biotech-Unternehmen Cortexyme – heute bekannt als Quince Therapeutics – hat Jahre damit verbracht, ein Medikament zu entwickeln, das auf Porphyromonas gingivalis abzielen könnte, ein Bakterium, das Zahnfleischerkrankungen verursacht und schädliche Enzyme absondert, die in das Gehirn gelangen können. Foto: Alamy
Während Anti-Amyloid-Medikamente an Menschen in der Lebensmitte ausprobiert werden könnten, um zu sehen, ob sie sie davon abhalten, die Krankheit zu entwickeln, sagt Tanzi, dass die Kosten dafür wahrscheinlich unpraktisch sind. Mehr als ein Jahrzehnt an Experimenten später hat er eine tragfähige Theorie entwickelt, warum sich Plaques bilden.
„Wenn eine Infektion Ihr Gehirn angreift, sind Ihre ersten Reaktionen diese kleinen klebrigen Peptide, die sich an die Mikrobe binden, sie zu einer Kugel verkleben und sie einfangen", sagt er.
Als Davangere Devanand, ein Neurologe am Columbia University Medical Center, die Unmengen an wissenschaftlichen Daten über Alzheimer durchkämmte, stolperte er über eine überraschende Idee – könnte eine Infektion an der Entstehung der Krankheit beteiligt sein?
„Ich war auf der Suche nach einem Alzheimer-Behandlungsansatz, der eine vernünftige Wirkung hat", sagt er. Zu diesem Zeitpunkt ist es eine weit verbreitete Neuroinflammation, die Zellen abtötet, weshalb einige Unternehmen, wie das in der Schweiz ansässige Unternehmen AC Immune, nun versuchen, die Entzündungswege im Alzheimer-Gehirn anzugreifen.
Bis zum nächsten Jahr wird vorausgesagt, dass mehr als 1 Million Menschen in Großbritannien mit Demenz leben werden. Virale Mittel allen Menschen zur Verfügung zu stellen, die sich mit Herpes infiziert haben, könnte eine Idee sein, oder sogar mehr Midlife-Impfungen fördern, zum Beispiel gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV), das Gürtelrose verursacht. Chlamydia pneumoniae, das Lungenkrankheiten verursacht, Borrelia burgdorferi, das mit Lyme-Borreliose in Verbindung gebracht wird, und sogar Zahnfleischentzündungen wurden alle als mögliche Auslöser genannt.Die Hauptidee dafür, warum Viren wie HSV-1 und möglicherweise Bakterien Alzheimer auslösen können, ist, dass sie in den Körper eindringen, bevor sie sich in das zentrale Nervensystem eingraben und irgendwann in der Lebensmitte zum Gehirn gelangen. „Wir wollen sehen, ob Patienten, die ein antivirales Medikament erhalten, einen geringeren Rückgang erfahren als diejenigen, die ein Placebo erhalten. Ruth Itzhaki vom Institut für Bevölkerungsalterung der Universität Oxford – die mehr als jeder andere Wissenschaftler getan hat, um die HSV-1-Theorie der Alzheimer-Krankheit voranzutreiben – postmortale Gehirnproben von Patienten untersuchte, fand sie größere Mengen der Virus-DNA als bei Menschen, die dies getan hatten nicht an der Krankheit gestorben.
Eine Wiedergabe von Amyloid, einem Protein, das sich als Plaques im Gehirn ansammelt. Studien in Großbritannien, Frankreich und Skandinavien deuteten darauf hin, dass Menschen, die sich mit Herpes infiziert hatten, mit größerer Wahrscheinlichkeit an Alzheimer erkrankten. Als Mikroglia bezeichnete Immunzellen, die das Gehirn von Ablagerungen reinigen, verschlingen diese im Tiefschlaf. Denn während Epidemiologie und Laborstudien zu zeigen scheinen, dass es möglich ist, sind mehrere klinische Studien gescheitert. Kollegen brüskierten sie, führende wissenschaftliche Zeitschriften und Konferenzen lehnten ihre Arbeit ab und die Finanzierung war fadenscheinig, aber langsam und sicher bauten sie einen immer überzeugenderen Fall auf.Insbesondere deuteten Beweise darauf hin, dass das Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1) – ein Erreger, der bei 70 % der britischen Bevölkerung vorkommt und die Ursache von oralem Herpes ist – ein prominenter Verdächtiger ist. Bis zum nächsten Jahr wird vorausgesagt, dass im Vereinigten Königreich mehr als 1 Million Menschen mit Demenz leben werden, Zahlen, für die unser Gesundheitssystem nicht gerüstet ist. Als Prof. „Wenn eine Infektion die Amyloidbildung vorangetrieben hat, könnte sie vor 30 Jahren passiert sein", sagt er. „Es hat nur 30 Jahre gedauert, bis man genug Neuroinflammation bekam, um die Krankheit zu bekommen."
Devanands Prozess wird entscheidende Beweise dafür liefern, wohin es als nächstes gehen soll. Wenn es Anzeichen von Nutzen zeigt, kann es helfen, Geldgeber davon zu überzeugen, Geld aufzutreiben, um Menschen in den Vierzigern und Fünfzigern, die genetisch von Alzheimer bedroht sind, antivirale Medikamente zu geben, oder eine große Anzahl von Menschen gegen verschiedene häufige Viren zu impfen.
Devanand und Wissenschaftler wie Itzhaki, die ihr Leben dieser Forschungslinie gewidmet haben, hoffen auf einen Hinweis, dass sie auf dem richtigen Weg sind. Foto: AP
Menschen mit bestimmten genetischen Schwachstellen – wie der APOE4-Genvariante, die bei bis zu 25 % der Allgemeinbevölkerung vorkommt – können Amyloid nicht so effizient ausschaufeln wie andere, was bedeutet, dass es sich eher ansammelt. Der medizinische Chemiker Derek Lowe, der für die Zeitschrift Science einen Blog über die Pharmaindustrie schreibt, kommentierte, dass Lecanemab zeige, dass Amyloid zwar definitiv an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist, es aber vielleicht unwahrscheinlich ist, dass es die zugrunde liegende Ursache ist.
„Lecanemab zeigte tatsächlich eine erhebliche Amyloid-Clearance im Gehirn, also arbeitet es definitiv zielgerichtet", schrieb Lowe. „Wir fanden heraus, dass Amyloid eines der wichtigsten Peptide im Gehirn ist, das Mikroben nachgeht. „Wenn Menschen mit Herpes mit einem antiviralen Standardmedikament behandelt wurden, verringerte sich ihr Demenzrisiko um das Neunfache."
Devanand war fasziniert, denn obwohl die Hauptmerkmale von Alzheimer bekannt sind, haben wir immer noch wenig Ahnung davon, was sie auslöst. Als kanadische Wissenschaftler Alzheimer-Patienten mehrere Antibiotika verabreichten, zeigte sich kein Nutzen. „Sie erzeugen also einen perfekten Sturm, weil sich Mikroben besser vermehren können und das Gehirn Amyloid nicht mehr so gut abbaut wie früher."
Hugo Lövheim, Forscher für Geriatrie an der Universität Umeå, sagt, dass wir auch wissen, dass Lebensstilfaktoren wie soziale Isolation und Bewegungsmangel das Immunsystem schwächen können. Aber wenn wir älter werden, kann dieses fein abgestimmte System zusammenbrechen, und wenn Amyloid im Gehirn zurückbleibt, schadet es uns.
Selbst neue, auf Amyloid zielende Medikamente wie Lecanemab haben nur marginale Vorteile gezeigt. Seit Mitte der 80er Jahre verfolgte eine Handvoll Wissenschaftler auf der ganzen Welt hartnäckig die Idee, dass entweder ein Virus oder ein Bakterium eine Rolle bei Alzheimer spielen könnte, trotz fast vollständiger Antipathie von denen, die akzeptiertere Theorien über die Krankheit untersuchten. Fast alle klinischen Studien, in denen Medikamente getestet wurden, die versuchten, die Menge an Amyloid im Gehirn zu reduzieren, konnten die Krankheit nicht stoppen. Vor fünfzehn Jahren machte Rudolph Tanzi, ein Neurologieprofessor an der Harvard Medical School, der viele der mit Alzheimer verbundenen Schlüsselgene entdeckt hat, eine überraschende Entdeckung – Amyloid hat antimikrobielle Eigenschaften und hilft, das Gehirn gegen eindringende Krankheitserreger zu verteidigen. Ich glaube, die Plaques, die wir in Alzheimer-Gehirnen sehen, haben sich tatsächlich entwickelt, um das Gehirn zu schützen."Laut Tanzi ist unser Körper für einen Großteil unseres Lebens in der Lage, diese Amyloidklumpen nahtlos zu beseitigen. Wir wissen, dass sich im Gehirn giftige Plaques und Verwicklungen bilden, die schädliche Entzündungen und den Tod von Gehirnzellen verursachen. „Wenn heute jeder Amerikaner einen Bluttest auf Amyloid hätte, würden 40 Millionen herausfinden, dass sie etwas dagegen tun müssen", sagt er. Einmal erwacht – so die Theorie – fangen sie an, Chaos anzurichten.
Lange hielten Neurologen diese Vorstellungen für phantasievoll, bis immer mehr unwiderlegbare Beweise für die Rolle von Krankheitserregern bei chronischen Krankheiten auftauchten Könnte Alzheimer durch eine Infektion verursacht werden? | Alzheimer
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